El virus de la hepatitis C fue descubierto en 1989 por cuatro investigadores: Michael Houghton, Qui-Lim Choo, George Kuo y Daniel W. Bradley. Los virus de las hepatitis A y B se habían identificado décadas atrás, y el resto de hepatitis virales se conocían como «no A no B». Posteriormente se supo que entre el 90 y el 95% de estos últimos casos estaban causados por el virus C. La identificación fue un hito fundamental en lo que ha sido la lucha contra esta enfermedad, pues al poco tiempo permitió desarrollar pruebas para detectar la presencia del virus en sangre. Hace 25 años las transfusiones constituían la principal forma de transmisión del virus, pero la aplicación del cribado a todas las donaciones sanguíneas a partir de 1990 ha reducido el riesgo a menos de un 0,01%.

La OMS calcula que en el mundo hay cerca de 150 millones de personas con infección crónica por el virus C y que entre 350.000 y 500.000 infectados fallecen anualmente a causa de enfermedades relacionadas con esta forma de hepatitis. Entre el 15 y el 45% de los individuos que se infectan eliminan espontáneamente el virus de su organismo en 6 meses sin necesidad de tratamiento, pero el 55-85% restante desarrollará hepatitis C crónica. En estos pacientes, el riesgo de cirrosis hepática es del 15-30% al cabo de 20 años.

En España no se dispone de datos precisos sobre el alcance epidemiológico de la enfermedad. Según distintas fuentes, el número de infectados podría variar entre el medio millón y el millón, pero lo cierto es que sería necesario realizar un estudio epidemiológico en condiciones para precisar la cifra de una manera más exacta. Además, hay que tener en cuenta que entre el 25 y el 40% de los infectados no están diagnosticados.

Ramon Planas, jefe del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, de Badalona, y director médico de la revista Siete Días Médicos, calcula que en nuestro país hay entre 600.000 y 800.000 personas infectadas por el virus de la hepatitis C, al tiempo que recuerda que constituye la principal causa de cirrosis, de muerte por hepatopatía y de trasplante hepático. «Alrededor del 50% de los trasplantes de hígado que se realizan en España –subraya– son consecuencia de una cirrosis descompensada por el virus de la hepatitis C o de un carcinoma hepatocelular, cuya causa es la cirrosis derivada de la hepatitis C.»

Doce muertes diarias
La hepatitis C es la enfermedad infecciosa que más mortalidad ocasiona en nuestro país. Un estudio publicado en 2009 por García-Fulgueiras y colaboradores en el European Journal of Gastroenterology and Hepatology hizo una estimación de las muertes relacionadas con la hepatitis C, basándose en datos del año 2000 del Instituto Nacional de Estadística. Los resultados muestran que la enfermedad fue responsable del 70% de las muertes por hepatocarcinoma celular y del 50% de las defunciones por cirrosis. El número de fallecimientos atribuibles a la hepatitis C aquel año fue, según este estudio, de 4.342, una cifra que duplicaba la causada por el sida.

Un hecho positivo es que la incidencia está disminuyendo desde que en 1990 es obligatorio el cribado en todos los productos sanguíneos, transfusiones y hemoderivados para descartar la sangre infectada. «En consecuencia –señala Ramon Planas–, los casos postransfusionales, que constituían la primera causa, han desaparecido desde entonces. Por otra parte, también han disminuido los casos por uso de drogas por vía parenteral, que era la segunda causa, gracias a una mayor concienciación y a los programas de intercambio de jeringuillas.»

En todo el mundo, y en España en particular, los nuevos casos están disminuyendo, «pero en cambio –añade este especialista– no ocurre lo mismo con el número de casos totales. Esto sucede porque la mayoría de la gente se infectó antes de 1990 y estamos ante una enfermedad que tiene una evolución larga. Es decir, transcurren muchos años hasta que aparecen consecuencias perjudiciales para el hígado. Desde que una persona tiene una hepatitis crónica hasta que desarrolla cirrosis pueden pasar unos 25 años. Esto significa que la gente que se infectó hace 20 o 25 años está comenzando ahora a presentar complicaciones como cirrosis y cáncer de hígado. Por lo tanto, el número de casos va a disminuir, pero lo hará de forma lenta».
Al respecto, hace pocos días, la Federación Nacional de Enfermos y Trasplantados Hepáticos (FNETH) emitió un comunicado conjunto con la Confederación Española de Personas con Discapacidad Física y Orgánica (COCEMFE) en el que se señala que en los próximos diez años se espera un pico de diagnósticos espontáneos de hepatitis C muy graves. «El retraso en la detección y su tratamiento –decía la nota– está suponiendo más de 10.000 nuevas personas discapacitadas orgánicas al año. Y, si se tiene en cuenta que falta diagnosticar a más de 400.000 enfermos silentes, habrá un mínimo de 150.000 que pasarán a engrosar el número de personas con discapacidad en los próximos diez años.»

Tratamientos que curan
Los medios de comunicación se han hecho eco durante los últimos meses de la aparición de nuevos medicamentos antivirales de acción directa que, combinados, consiguen curar la hepatitis C en la gran mayoría de pacientes. No obstante, la repercusión mediática se ha centrado en los problemas derivados de su precio (en especial el del sofosbuvir), que dan lugar a restricciones de uso por las diferentes administraciones sanitarias. Obviamente, no sólo es un problema de España, sino de todos los países.
Haciendo memoria para enmarcar los nuevos fármacos en la historia del tratamiento de la enfermedad, recordemos que el interferón alfa fue aprobado por la FDA estadounidense como terapia de la hepatitis B en 1991. Años más tarde, en 1998, se aprobó la primera combinación de interferón y ribavirina. Ya en el siglo XXI, concretamente en 2001, se autorizó el uso del interferón pegilado, que también se combina con ribavirina. Es lo que se ha venido utilizando hasta 2011, un tratamiento que cura al 45-50% de los pacientes.

A partir de mediados de 2011 –principios de 2012 en España–, gracias a los avances en el conocimiento del ciclo replicativo del virus y de las enzimas que necesita para multiplicarse, se identificaron nuevas dianas terapéuticas y, en consecuencia, nuevos fármacos. Los primeros fueron los inhibidores de la proteasa, enzima que favorece la multiplicación del virus. La primera generación de esta familia estuvo formada por el boceprevir y el telaprevir. «Significaron un avance importante –recuerda Ramon Planas–, puesto que pasamos de unas tasas de curación del 45-50 al 70-75% en pacientes con el genotipo 1 del virus. La duración del tratamiento era más o menos la misma (la mayoría de pacientes 48 semanas y un pequeño porcentaje 24). Pero se ganó en efectividad, a costa de un aumento significativo de los efectos adversos, sobre todo anemia, que requería transfusiones, factores de crecimiento, eritropoyetina, etc. Los pacientes se curaban en un alto porcentaje, pero lo pasaban realmente muy mal durante el tratamiento. La comunidad de enfermos creía que los efectos adversos se debían más al interferón y no tanto a los inhibidores de la proteasa, pero no era así: se debía a la combinación de todos esos fármacos en su conjunto.»

Han transcurrido solamente tres años y el avance que supusieron los inhibidores de la proteasa de primera generación ya es obsoleto. En febrero de 2014 la Unión Europea aprobó el sofosbuvir, un inhibidor de la polimerasa del virus. En mayo se aprobó el simeprevir, inhibidor de la proteasa de segunda generación, «que a diferencia de los de primera generación requiere sólo un comprimido al día y prácticamente carece de efectos adversos», apunta Planas. En septiembre la UE dio luz verde al daclatasvir, todavía no comercializado en España, que actúa sobre el sistema de replicación NS5A.

El avance que representan es espectacular. «En principio, estos tres fármacos se utilizan asociados a interferón pegilado y ribavirina –comenta Planas–. No se pueden utilizar en monoterapia porque en tal caso el virus generaría resistencias. El sofosbuvir, por ejemplo, es activo frente a todos los genotipos y, en la mayoría de casos, en lugar de necesitarse 24 o 48 semanas de tratamiento, sólo se necesitan 12 semanas. En cuanto a porcentajes de curación, con este fármaco alcanzamos el 85-90%. Por su parte, el simeprevir es eficaz en pacientes con genotipo 1 y genotipo 4. La duración del tratamiento es de 24 semanas en el 80% de los casos, y se curan el 88%. Con el daclatasvir el tratamiento en la mayoría de pacientes es de 24 semanas, y también llegamos a tasas de curación del 85%.»

Combinaciones sin interferón
Lo más habitual, por el momento, es que estos antivirales de acción directa se utilicen combinados con interferón y ribavirina, pero también se pueden combinar entre sí en aquellas personas que presentan intolerancia al interferón o en quienes este fármaco está contraindicado. El problema es que si estos medicamentos ya son costosos por separado, combinarlos implica aumentar todavía más el precio por tratamiento. Esto provoca que, dependiendo de cada comunidad autónoma, el uso de estas biterapias esté restringido.

Ramon Planas apunta que en Cataluña se acepta la combinación de sofosbuvir y simeprevir en uso compasivo únicamente en tres escenarios: «En primer lugar, pacientes en lista de espera de trasplante hepático, para que cuando llegue el momento del trasplante el virus sea indetectable en sangre y el nuevo hígado que reciba no se reinfecte. En segundo lugar, pacientes trasplantados que presentan complicaciones graves relacionadas con el virus de la hepatitis C. Y en tercer lugar, el grupo más numeroso, pacientes con cirrosis que no toleran el interferón (por presentar niveles bajos de plaquetas, de albúmina, etc.) y que además tienen riesgo de descompensación de su cirrosis en un plazo de un año».

A diferencia de lo que ocurre en nuestro país, la combinación de sofosbuvir y simeprevir es el tratamiento que más se utiliza en Estados Unidos, aunque también hay problemas de accesibilidad en algunas aseguradoras, derivados de su precio. Por otro lado, la FDA aprobó en octubre una combinación fija en un solo comprimido de dos fármacos comercializados por Gilead, sofosbuvir y ledipasvir, que se toma una sola vez al día y consigue curar al 95% de los pacientes en sólo 12 semanas. Eso sí, su precio para esas 12 semanas es de 89.000 dólares. Planas anuncia, asimismo, que antes de finales de año en Estados Unidos se aprobará otra combinación de tres antivirales (paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir) en dos comprimidos, que también cura al 95% de los enfermos en 12 semanas. La llegada de todos estos nuevos fármacos y la competencia entre compañías farmacéuticas probablemente conducirá a un abaratamiento de los precios.

Según Antonio Bernal, presidente de la FNETH, «a los enfermos de hepatitis C nos ha tocado convivir con el problema de los precios de los medicamentos innovadores, pero creo que poco a poco estos problemas se irán subsanando, y tenemos la esperanza de que la sucesiva aparición de nuevos medicamentos irá rebajando los precios y finalmente se podrá tratar a todos los pacientes en función de sus necesidades».

Impacto infravalorado
Como ya se ha indicado anteriormente, el impacto de la hepatitis C en cuanto a morbimortalidad es enorme, pero tanto especialistas como pacientes consideran que no se ha prestado a esta enfermedad la atención que merece. El presidente de la FNETH declara que «a la hepatitis C se está destinando muchísimo menos dinero que a otras enfermedades. Es la gran enfermedad silenciada. Probablemente porque todavía existe el convencimiento de que avanza muy lentamente y los síntomas aparecen al cabo de muchos años de la infección. Eso es cierto, pero cada vez nos vamos acercando más a la fecha en que aparecerán las complicaciones y se creará un pico de pacientes en situaciones de cirrosis y cáncer hepático que pueden ser irreversibles. La enfermedad avanza lentamente, pero avanza».

Ramon Planas coincide en que existe esa infravaloración de su impacto. «El virus del sida, por ejemplo, tiene un gran impacto social –declara–. Se proporciona tratamiento a todos los pacientes con VIH, pero no se les cura. Lo mismo ocurre en oncología, ya que en una importante proporción de casos lo que se consigue es aumentar la supervivencia durante varios meses o incluso un año, pero no se consigue curar el cáncer. Y el coste no se reduce en esas enfermedades que no se curan. Sin embargo, en el caso de la hepatitis C sí que estamos hablando de curación en la gran mayoría de casos.»

Planas señala que, cuantitativamente, lo que se dedica al virus de la hepatitis C es menor de lo que se debería dedicar en comparación con otras enfermedades. «Por ejemplo, se destina más dinero al tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que a la hepatitis C. Tal vez sea un problema de asunciones. Hay que tener en cuenta que hasta 2011, cuando sólo disponíamos de interferón y ribavirina, el tratamiento medio de un paciente era de 4.000 o 5.000 euros. Con los inhibidores de la proteasa de primera generación ya era de unos 25.000. Si administramos dos de los nuevos antivirales combinados sin interferón podemos superar los 50.000 euros. De entrada parece muchísimo dinero, pero hay que relativizarlo y compararlo con otras enfermedades que no se curan.»

Restricciones
Las restricciones de acceso a estos nuevos tratamientos debido a su elevado coste, las demandas de los pacientes y las negociaciones entre administración y laboratorios han ocupado bastantes páginas de los medios durante los últimos meses. Con motivo del Día Mundial de la Hepatitis, el 28 de junio, la OMS instó a los gobiernos de todos los países a facilitar el acceso a las nuevas terapias. Incluso Francia lanzó una iniciativa dirigida a unir esfuerzos entre los 28 países miembros de la UE para combatir conjuntamente el alto precio del sofosbuvir, propuesta que fue rechazada en julio y aplazada.

También en julio el Gobierno español alcanzó un acuerdo muy favorable con Janssen sobre el precio del simeprevir. El tratamiento de 12 semanas con este fármaco se estableció en un máximo de 25.000 euros por enfermo, pero se acordó un tope de gasto, una especie de «tarifa plana», de modo que cuantos más pacientes sean tratados más barata resultará la terapia por enfermo.

En cuanto al sofosbuvir, tras meses de negociaciones, se dio luz verde a su financiación a principios de octubre «en los estadios de la enfermedad que carecen de tratamiento eficaz en la actualidad». En un comunicado, el Ministerio de Sanidad estimó un techo de gasto en sofosbuvir de 125 millones de euros durante el primer año de comercialización.

Dado que la situación económica de las administraciones sanitarias no es demasiado boyante, los primeros pacientes que pueden ser tratados con los nuevos antivirales son aquellos que se encuentran en fases más avanzadas de la hepatitis C. Es una manera comprensible de priorizar los recursos, pero sólo hasta cierto punto. El presidente de la FNETH recuerda que estos nuevos medicamentos eliminan el virus C del organismo pero no curan los daños que ya ha causado la enfermedad en el hígado. «Por eso es muy importante curar a los pacientes antes de que alcancen fases avanzadas, de manera que en el futuro puedan desarrollar una vida normal y dejen de generar gasto al sistema sanitario debido a la hepatitis C. Ojalá se pudieran utilizar las nuevas combinaciones en todos los enfermos, pero somos conscientes de que no va a ser así de momento, aunque creemos que sí será posible dentro de pocos años», declara.

Inequidad
No obstante, la situación se complica si tenemos en cuenta que en España las comunidades autónomas tienen las competencias sanitarias y cada consejería es la que decide sobre el acceso a estos antivirales, de manera que los pacientes de una determinada autonomía podrían ser tratados con fármacos que se les niegan a los enfermos de la comunidad vecina.

Para Antonio Bernal la inequidad entre comunidades autónomas «es algo hoy por hoy inevitable. En materia de sanidad son totalmente autónomas. Hemos pedido al Gobierno que actúe de alguna manera, pero nos ha confesado su nula capacidad para poder intervenir en las cuestiones sanitarias de las comunidades autónomas. Los únicos que pueden interferir son los ciudadanos, exigiendo ser atendidos a cada consejería de sanidad. No nos queda más remedio que pelear independientemente para que cada una cumpla los criterios marcados por el Ministerio, respetando el tipo de pacientes que deben ser tratados. Es una batalla que hay que lidiar autonómicamente porque no hay forma de hacerlo de manera unificada».

«En su momento planteamos al Gobierno central que estableciera un presupuesto especial para curar la hepatitis, pero nos dijeron que es cada autonomía la que lo debe hacer –añade el presidente de la FNETH–. Una noticia reciente es que el gobierno de Navarra ha aumentado su presupuesto sanitario en un 4,26% para poder curar al máximo número posible de pacientes con hepatitis C. Tal vez sea el ejemplo a seguir por otras autonomías.»

Atención primaria
Para Antonio Bernal, otro de los problemas por resolver reside en la necesidad de que los infectados por el virus de la hepatitis C sean atendidos por especialistas. En ciertas zonas del país es habitual que una importante proporción de casos diagnosticados no se hayan remitido al hepatólogo, al considerar el médico de AP que se encuentran todavía en una fase poco avanzada.

El mensaje del presidente de la FNETH a los facultativos del primer nivel asistencial es que deriven a sus pacientes: «Los médicos de AP tienen limitaciones a la hora de pedir pruebas diagnósticas para conocer en qué fase está la enfermedad y no pueden tratar a los pacientes con los fármacos que se utilizan. Puede ocurrir que las transaminasas hepáticas de un paciente sean estables y no presente sintomatología, y que el médico de AP no considere necesario derivarlo. Pero pensamos que un paciente con hepatitis C debe ser valorado por una unidad especializada, que es la que tiene autorización para realizar determinadas pruebas (carga viral, fibroscan...) y la capacidad de decisión para que reciba tratamiento o sea enviado de nuevo a la AP con unas determinadas pautas de seguimiento».

Futuro esperanzador
A pesar de que el abordaje de la hepatitis C en su conjunto requiere superar numerosas dificultades (cribado, precio de medicamentos, accesibilidad al tratamiento, inequidad...), los nuevos fármacos y su poder curativo constituyen una gran noticia. Por eso el presidente de la FNETH contempla el futuro con optimismo: «El tema económico es una pelea que debe lucharse en otra parte. Hasta hace poco tiempo muchos no teníamos posibilidad de tratamiento y debíamos resignarnos. Ahora existe un amplio arsenal terapéutico y nuevos fármacos por venir. Todo esto tiene que ser motivo de ilusión, no motivo de desesperación ni de angustia por que se nos vaya a pagar o no el tratamiento».

«Pensamos que la disponibilidad de nuevos medicamentos –prosigue– es un paso adelante muy importante para nosotros como pacientes, puesto que se amplía el arsenal terapéutico y ello permitirá a los hepatólogos determinar el tratamiento más idóneo para cada paciente con altas posibilidades de curar tanto a enfermos que se encuentran en fases previas como en fases más avanzadas. Con una doble combinación de antivirales se podrá tratar a pacientes que hasta ahora no recibían tratamiento porque no toleraban algunos de los medicamentos existentes. Y además de los fármacos aprobados, habrá nuevas incorporaciones de medicamentos durante los próximos meses. Por lo tanto, atravesamos un momento que nos hace sentir contentos, ilusionados y optimistas.» 

Los nuevos antivirales

En 2011 se aprobaron los dos inhibidores de la proteasa existentes, el telaprevir, comercializado por Janssen como Incivo®, y el boceprevir, comercializado en España por MSD como Victrelis®. Los nuevos fármacos aprobados este año y algunos de los que estarán disponibles en los próximos meses son los siguientes:

• Sofosbuvir (Sovaldi®). Inhibidor de la polimerasa del virus de la hepatitis C comercializado por Gilead. Autorizado en la UE en febrero de 2014. El acuerdo de financiación en España se alcanzó a principios de octubre y está disponible desde el 1 de noviembre.
• Simeprevir (Olysio®). Inhibidor de la proteasa de segunda generación comercializado por Janssen. Autorizado en la UE en mayo de 2014. El acuerdo de financiación en España se alcanzó en julio. Se viene utilizando en nuestro país desde hace pocos meses.
• Daclatasvir (Daklinza®). Inhibidor de la proteína NS5A comercializado por Bristol-Myers Squibb. Aprobado por la UE en agosto de 2014. Todavía no ha llegado a España.
• Ledipasvir. Inhibidor de la proteína NS5A desarrollado por Gilead. Aprobado por la FDA de Estados Unidos en octubre de 2014, combinado con sofosbuvir en un solo comprimido. Esta combinación tiene como nombre comercial Harvoni®.
• Paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir. Fármacos antivirales de acción directa que inhiben, respectivamente, la proteasa, la NS5A y la polimerasa. Desarrollados por AbbVie, la idea es su administración conjunta en dos comprimidos diarios. A la espera de aprobación.