En la enfermedad de Alzheimer de tipo hereditario se conoce la implicación de tres genes, APP (proteína precursora del amiloide), PS1 (presenilina-1) y PS2 (presenilina-2). Una mutación en cualquiera de ellos puede llegar a producir la aparición prematura o el desarrollo de la enfermedad si el paciente envejece lo suficiente. Pero este enfoque genético se complica extraordinariamente porque la enfermedad de origen familiar es inferior al 1% de todos los casos. Un abrumador 99% del Alzheimer es de origen esporádico y ahí las causas no están, ni mucho menos, tan claras. Se sabe de un conjunto de factores de riesgo entre los que destaca el envejecimiento, pero hay otros, como la presencia de determinadas isoformas de ciertas proteínas. Esa variabilidad se da en la apolipoproteína E, un transportador del colesterol, y se ha visto que la presencia de la isoforma 4 de esta proteína eleva el riesgo de padecer la enfermedad.

Tras la autopsia, en el cerebro de pacientes con Alzheimer tanto de origen familiar como esporádico se ha comprobado, además de una muerte neuronal brutal, la aparición de dos estructuras aberrantes, las placas seniles, que aumentan con la edad, y los ovillos neurofibrilares, también observados en otro tipo de demencias, no solo en el Alzheimer.

La aparición de las placas seniles se relaciona con el metabolismo de la APP, la proteína precursora del amiloide que está presente en las dendritas, cuerpos celulares y axones de las neuronas, y obedece a una mutación en este gen situado en el cromosoma 21. La formación de la placa compuesta por un depósito extracelular del péptido beta-amiloide tiene un efecto tóxico para el cerebro. En cuanto a las otras estructuras extrañas, los ovillos neurofibrilares están constituidos por fibrillas o filamentos enrollados de la proteína TAU, modificada mediante un proceso de fosforilación.

Las lesiones producidas por los depósitos proteínicos de amiloide y ovillos de neurofibrillas se localizan fundamentalmente en el hipocampo y la corteza cerebral, dañando en particular a las neuronas responsables de las funciones intelectuales a lo largo de una evolución insidiosa y fatal. El lado oscuro de esta enfermedad es su largo periodo de desarrollo silencioso hasta que aparecen síntomas como la pérdida de memoria, la desorientación, la alteración del lenguaje y de la capacidad de decidir, acompañados de trastornos de la personalidad y el comportamiento. Hasta llegar ahí ha producido una degeneración progresiva que apenas ha ido percibiendo el propio paciente y las personas de su entorno, y lo habitual es que, cuando los síntomas permiten alcanzar un diagnóstico, la pérdida masiva de neuronas es irreparable.

Retrasar el inicio

La ciencia trata de ganar esta carrera contrarreloj porque los estudios demuestran que si se logra retrasar cinco años el inicio de los síntomas del Alzheimer, el número de enfermos se reduciría a la mitad. En la actualidad existen numerosas líneas de investigación sobre las causas y el conjunto de factores de riesgo implicados en la enfermedad de Alzheimer. España se encuentra bien situada en el concierto mundial y prueba de ello es el congreso internacional que ha convocado en Madrid el 22 y 23 de septiembre a numerosos investigadores líderes en este campo, tanto en la investigación básica y clínica como en la vertiente sociosanitaria. Esta iniciativa, fruto de la colaboración entre la Fundación Reina Sofía y la Fundación Pascual Maragall, es uno de los acontecimientos más relevantes de 2011, que ha sido declarado Año Internacional de la Investigación en Alzheimer.

El coordinador de este encuentro es Jesús Ávila de Grado, profesor de investigación del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, situado en la Universidad Autónoma de Madrid, del que fue anteriormente su director. Sus principales líneas de trabajo se centran en el estudio de la función de la proteína TAU en procesos neurodegenerativos y en la búsqueda de procesos de regeneración axonal. Para prevenir un daño neuronal irreparable, es necesario disponer de marcadores lo más tempranos posibles para el diagnóstico. Esto no es fácil en la enfermedad de origen esporádico, pero sí es posible en la de origen familiar, en la que se puede saber si hay mutación en el ADN.

Es algo relativamente simple, pero ¿qué es lo que se está intentando hacer ahora desde el punto de vista familiar? «Pues lo más avanzado, explica Jesús Ávila, es que ya se conocen en el mundo una serie de familias con esa mutación genética y, además, prácticamente se puede calcular la edad, con un cierto margen de error, en la que debería aparecer la enfermedad. El problema es que a esas personas, aunque sepamos que la tienen, no se les puede tratar porque están sanas, aparentemente. Lo primero que se quiere ver en estas personas es cuándo empieza la degeneración mediante unos marcadores, porque ya sabemos que la van a tener. Se trata, antes de la aparición de los síntomas, de estudiar posibles marcadores.»

En algunos lugares del mundo como Colombia, concretamente en la ciudad de Antioquía, donde ya se han caracterizado numerosas familias con predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer, se han iniciado estudios que pueden ofrecer bastante información sobre el desarrollo de la enfermedad de origen familiar. «Yo creo, afirma Jesús Ávila, que esto será posible y que es uno de los tipos de análisis más esperanzadores. Hasta ahora lo que se ha hecho es reproducir la enfermedad en modelos animales, en ratones de laboratorio, pero el punto esencial es que una persona a la que se considera sana pueda tener la indicación de que ya no está sana, es decir, que ya tiene una gran degeneración, y aunque por su aspecto y por su forma de funcionar parezca que está sana, ya tiene el problema bastante desarrollado. Para eso necesitamos marcadores que sean lo más tempranos posibles.»

Solo hay disponibles dos tipos de marcadores, el bioquímico, que se obtiene de la presencia de determinadas proteínas en el líquido cefalorraquídeo del paciente, y la imagen directa del cerebro obtenida mediante la PET y otras técnicas de neuroimagen. La obtención de estos marcadores no está exenta de dificultades y por ello la Unión Europea acaba de anunciar un programa para los próximos años que pretende que los protocolos para observar marcadores en el líquido cefalorraquídeo sean comunes para toda Europa. Y por otro lado, las técnicas de neuroimagen tienen el inconveniente de ser muy caras, lo que dificulta un uso extensivo. Sin embargo, ambos marcadores proporcionan una información muy valiosa porque permiten determinar que ya hay muerte neuronal, que ya hay placas o que ya hay ovillos fibrilares mucho antes de que la enfermedad haga su aparición clínica.

Lo que se discute es si, en esas circunstancias, ya es recomendable empezar a aplicar tratamientos a esas personas aparentemente sanas. En modelos animales, los tratamientos empiezan mucho antes de que se produzca una gran degeneración. En algunos casos los ratones se han curado, se ha podido prevenir el problema que se había creado, lo que, en opinión del profesor Jesús Ávila, «implica que si se pudiera empezar a aplicar tratamientos más tempranos en humanos, siguiendo todas las normas éticas, incluso si se emplearan algunas de las drogas que ya hemos visto que son útiles en los modelos de laboratorio, si se emplearan más tempranamente en humanos quizás se podría conseguir algo, pero eso ya es pura divagación. El objetivo es este: obtener marcadores más tempranos para, en cuanto se vea algún síntoma, empezar el tratamiento lo antes posible para evitar que vaya aumentando la degeneración, porque cuando ya es muy grande resulta muy difícil de reparar.»

Neurogénesis

A finales del siglo XX cayó otro paradigma de la ciencia según el cual el cerebro era el único órgano incapaz de regenerarse. La neurogénesis explica el nacimiento de neuronas nuevas que se produce en dos regiones específicas del cerebro adulto, la zona subventricular de los ventrículos laterales o bulbo olfatorio y la zona subgranular del giro dentado del hipocampo. El interés se centra en las células pluripotenciales residentes en estas zonas, especialmente el hipocampo, pero la neurogénesis es un proceso muy complejo que va de la proliferación a la migración, diferenciación e integración de las nuevas neuronas en los circuitos cerebrales existentes.

Las investigaciones sobre las diferentes etapas de la neurogénesis avanzan gracias al descubrimiento de marcadores como las proteínas que se expresan temporalmente durante el proceso de formación de neuronas nuevas. Se estudia el papel de los neurotransmisores, las hormonas o los factores de crecimiento en este proceso, y también un conjunto de factores que modulan la neurogénesis de forma positiva o negativa.