Óscar Giménez
Un británico, John B. Gurdon, y un japonés, Shinya Yamanaka, son los galardonados este año con el Premio Nobel de Medicina. Tal como lo expresó el Comité Nobel en el momento de anunciar los ganadores, el premio reconoce su «descubrimiento de que las células maduras pueden ser reprogramadas para volverse pluripotentes». Se trata de un hallazgo crucial que no solamente ha obligado a replantearse casi todo lo que se sabía acerca del desarrollo y la especialización celular, sino que también abre múltiples campos en los ámbitos del diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades humanas.
Las investigaciones que les han valido el mayor reconocimiento científico distan en el tiempo más de cuatro décadas. Hace medio siglo que Gurdon publicó el artículo que comenzó a cambiar los dogmas preexistentes sobre la invariabilidad de las células especializadas, aunque casi nadie lo creyó en su día. No es de extrañar que Yamanaka reconociera, en el momento de ser informado de haber obtenido el Nobel, que su campo de investigación «tiene una muy larga historia que comenzó con John Gurdon». Según el científico japonés, ganar su parte del premio se lo debe precisamente al investigador británico.
La prueba de la rana
Un embrión está formado por células inmaduras, células que pueden desarrollarse como cualquier tipo de célula que compone un organismo adulto. Esas células embrionarias son las llamadas células madre pluripotentes, que en el proceso de desarrollo embrionario darán lugar a neuronas, hepatocitos, células musculares, epiteliales..., células especializadas con una función determinada. Hace tiempo se consideraba que ese camino desde la inmadurez a la madurez tenía una única dirección y que una célula especializada no puede recobrar las propiedades de una célula inmadura pluripotente. Sin embargo, gracias al trabajo de investigadores como los dos premiados este año sabemos ahora que no es así.
Gurdon es quien cuestionó aquella idea y quebró el dogma, enfrentándose al escepticismo de sus contemporáneos. Ocurrió hace exactamente medio siglo, cuando en 1962 publicó los sorprendentes resultados de sus experimentos realizados con renacuajos.
Su hipótesis partía de que el genoma contenido en las células, aunque fueran especializadas, conservaba toda la información necesaria de que dispone una célula inmadura para desarrollarse como cualquier tipo de célula. Lo que hizo Gurdon hace algo más de 50 años fue extraer el núcleo de un ovocito de rana y reemplazarlo por el núcleo de una célula adulta, concretamente una célula derivada del intestino de un renacuajo. Aquel ovocito dio lugar a un clon de renacuajo y las sucesivas repeticiones del experimento dieron como resultado ranas adultas. Lo que demostró el científico británico fue que la célula madura no había perdido su capacidad para dirigir el desarrollo de un organismo funcional completo, o dicho de otro modo, que el núcleo de una célula adulta puede volver a un estado inmaduro y pluripotente.
Superado el escepticismo inicial a las ideas de Gurdon, dado que otros científicos pudieron reproducir sus resultados, se abrió un amplio campo de investigación con constantes mejoras de la técnica. Lo que había hecho con células de renacuajo se consiguió décadas después en otros animales, por ejemplo, con la célebre oveja Dolly, primer mamífero clonado a partir de una célula de un ejemplar adulto en 1996.
Retorno a la inmadurez
Lo que hizo Gurdon hace medio siglo implicaba extraer el núcleo de una célula con pipeta e introducirlo después en otra célula, lo que se conoce como transferencia nuclear. Los experimentos llevados a cabo por Shinya Yamanaka cuatro décadas después fueron más allá. El científico japonés se propuso convertir una célula especializada en una célula pluripotente, directamente, sin extraer su núcleo para insertarlo en otra célula. Para ello estudió células madre embrionarias, células pluripotentes aisladas de embriones y cultivadas en el laboratorio. Yamanaka estaba interesado en hallar los genes que les permiten mantener su estado de inmadurez.
Una vez identificados varios de esos genes, se dispuso a probar si uno o varios de ellos en combinación podían revertir el estado de una célula especializada. Hizo sus experimentos utilizando fibroblastos de ratón. Introducía los genes identificados en estas células maduras y examinaba los resultados con el microscopio. Al final, encontró la combinación que funcionaba. Con tan solo cuatro genes se podía reprogramar un fibroblasto y hacer de él una célula madre pluripotente.
La llamó célula madre pluripotente inducida (iPS), la cual puede transformarse en cualquier tipo de célula adulta especializada. El equipo del científico japonés comprobó que esas células podían desarrollarse como nuevos fibroblastos, células nerviosas e intestinales. Desde el primer momento en que su investigación se publico en la revista Cell en 2006, el hallazgo de Yamanaka se consideró un enorme avance científico, pues demostró que, si bien el genoma de una célula madura ha sufrido modificaciones en su proceso de desarrollo, dichas modificaciones no son irreversibles.
Posibilidades futuras
Desde hace tiempo se habla de las posibilidades terapéuticas de las células madre, así como de la eterna controversia ética referente al empleo de células embrionarias humanas. El hecho de que sea posible disponer de células tan pluripotentes como las embrionarias con tan solo transformar células adultas significaría pasar página a ese debate ético.
Yamanaka había trabajado con células de ratón, pero se comprobó que podía hacerse lo mismo con células humanas y que las células iPS pueden dar lugar a todos los tipos de células del organismo, algo que tiene un enorme potencial en medicina. El Comité Nobel pone como ejemplo que podrían estudiarse células de la piel de pacientes con distintas enfermedades, reprogramarlas para que recuperaran su estado inmaduro y compararlas entre sí para descubrir qué diferencias existen entre las de pacientes enfermos e individuos sanos. En este sentido, constituyen una valiosa herramienta para comprender los mecanismos de las diversas enfermedades, así como una nueva oportunidad para desarrollar nuevos tratamientos.
De la ciencia básica al beneficio terapéutico
John B. Gurdon estaba trabajando en su laboratorio cuando recibió la noticia. Al recordarle que la investigación por la que mereció el premio tuvo lugar hace 50 años, manifestó sentirse «afortunado por haber sobrevivido el tiempo suficiente» para ser honrado con el Nobel. Recordó que cuando realizó su trabajo no tenía ninguna expectativa de beneficio terapéutico inmediato. «Además, pasó bastante tiempo durante el que la gente no se creyó los resultados, casi diez años hasta que el principal resultado fue aceptado», añadió.
De hecho, su principal hallazgo tuvo lugar en 1958 siendo todavía estudiante. Poco después marchó a California con una beca posdoctoral para trabajar en un campo que no estaba en absoluto relacionado con sus revolucionarias investigaciones. «Así que dejé mis ranas, que ya habían crecido, con mi supervisor, que se había trasladado a Ginebra, y él y un técnico las siguieron criando. En 1962 ya eran adultas y publiqué un artículo para explicar que aquellos animales, derivados de transferencia nuclear, eran absolutamente normales», recuerda el investigador británico.
Sin embargo, los científicos que habían desarrollado la técnica de transferencia nuclear no habían obtenido resultados positivos. Eso ocurrió antes de que Gurdon comenzara sus experimentos con las ranas: «Para los escépticos era completamente razonable decir que, si aquellas personas bien reconocidas habían realizado ya aquel experimento sin éxito y que un estudiante graduado europeo los contradecía, ¿por qué prestarle atención?»
El escepticismo se superó con el tiempo y, evidentemente, con ciencia. Los potenciales beneficios terapéuticos siguen ahí, pero Gurdon tiene muy claro que las casas no se construyen comenzando por el tejado. «¿Debería apoyarse a la ciencia básica sin que tuviera ningún beneficio inmediato por la salud? –se pregunta–. Desde luego, mi opinión está sesgada, pero espero que la ciencia básica reciba apoyo. Porque a menudo sucede que los beneficios prácticos o terapéuticos llegan mucho tiempo después del descubrimiento inicial.»
En 1962, el mismo año en que Gurdon publicaba su descubrimiento, nacía en Japón Shinya Yamanaka. Este científico manifestó que era un gran honor obtener el Nobel de Medicina, pero en especial compartirlo con John Gurdon, el investigador que dio el primer gran paso en el ámbito de la reprogramación celular. «Pude iniciar mi proyecto debido a sus experimentos de hace 50 años», dijo.
El hallazgo clave de Yamanaka, de hecho, puede calificarse como muy joven, ya que data de 2006, incluso demasiado reciente como para ser considerado un descubrimiento digno de un Nobel. También lo piensa así el propio galardonado, quien considera que recibir el premio se lo debe a Gurdon y a otros muchos científicos que han trabajado en su mismo campo. «Es un campo con una larga historia –señala– que comenzó con John Gurdon. Por eso me siento muy afortunado. Puedo haber desempeñado un papel importante en esta larga historia, aunque no fui yo quien la comenzó.»
Finalmente, respecto a las esperanzas depositadas en las células madre, Yamanaka confía en llevar esta tecnología a la clínica. «Comencé mi carrera como cirujano hace 25 años, pero cambié cuando vi que no tenía talento para ser cirujano. Decidí cambiar mi carrera de la clínica a los laboratorios, pero aún me siento médico y deseo ayudar a los pacientes. Por eso, mi objetivo, el de toda mi vida, es llevar esta tecnología basada en células madre a la cabecera de la cama, a los pacientes, a la clínica.»
Las investigaciones realizadas por los ganadores del Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2012 obligaron a reescribir los libros de texto. Sus descubrimientos han demostrado que una célula adulta especializada puede dejar de serlo y volver a tener las mismas características y propiedades que una célula inmadura no especializada, un hallazgo que abre todo un mundo de posibilidades diagnósticas y terapéuticas
John B. Gurdon
Nacido en 1933 en Dippenhall (Reino Unido), se doctoró por la Universidad de Oxford en 1960 y posteriormente obtuvo una beca posdoctoral en el California Institute of Technology de Pasadena. En 1972 pasó a formar parte del profesorado de la Universidad de Cambridge, donde ejerció como profesor de Biología Celular y Máster del Magdalene College. Actualmente trabaja en el Gurdon Institute en Cambridge. En 1962 publicó en el Journal of Embryology and Experimental Morphology el artículo que ha marcado su carrera investigadora, titulado "The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles".
Shinya Yamanaka
Nació en Osaka (Japón) y se licenció en Medicina en la Universidad de Kobe, donde se formó como cirujano ortopédico antes de enfocar su carrera hacia la ciencia básica. Se doctoró por la Universidad de Osaka en 1993, tras lo cual trabajó en el Gladstone Institute de San Francisco y en el Instituto Nara de Ciencia y Tecnología de su país natal. Actualmente es profesor en la Universidad de Kyoto y sigue afiliado al Gladstone Institute. La investigación que le ha conducido al Nobel se publicó en 2006 en Cell: "Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors".
