Bristol-Myers Squibb, Pfizer y Portola Pharmaceuticals, han anunciado durante el congreso de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) celebrado recientemente en Toronto (Canadá), los resultados de la segunda parte del estudio fase 3 ANNEXA™-A (Andexanet Alfa, un innovador antídoto para los efectos anticoagulantes de los inhibidores del factor Xa – Apixaban). Este estudio evaluó la seguridad y eficacia de andexanet alfa, un antídoto en investigación designado por la FDA (Food and Drug Administration) como “avance terapéutico”, administrado en bolo intravenoso seguido de una perfusión continua durante dos horas, con el objetivo de mantener la reversión del efecto anticoagulante del inhibidor del factor Xa Eliquis® (apixaban), en voluntarios sanos de entre 50 y 75 años.
Esta segunda parte del estudio consiguió una alta significación estadística en todos sus variables primarias y secundarias pre-especificadas. Andexanet alfa produjo una rápida reversión del efecto anticoagulante de Eliquis®, medida por la actividad del factor anti-Xa, que fue sostenida durante la perfusión. Además, redujo significativamente el nivel plasmático de apixaban libre, y restableció la generación de trombina a nivel normal1. Andexanet alfa fue bien tolerado, sin que se notificasen efectos adversos graves, eventos trombóticos o anticuerpos contra el factor X o Xa. Se notificaron reacciones leves al tratamiento en seis sujetos: cuatro en el brazo de andexanet y dos en el brazo de placebo. Ningún sujeto interrumpió el tratamiento debido a un efecto adverso. Los datos completos fueron presentados durante la sesión oral del ensayo clínico, realizada en el marco del Congreso de la ISTH1.
“Los datos de este estudio fase 3 demuestran que andexanet alfa puede revertir rápidamente la actividad anticoagulante por un período de tiempo corto o sostenido, y que la actividad anticoagulante puede reiniciarse después de la interrupción de la perfusión. Esto es significativo dadas las distintas necesidades clínicas de la reversión de corta duración o la reversión de larga duración”, explica John T. Curnutte, vicepresidente ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Portola. “Es importante decir que nuestros criterios de valoración del estudio están basados en las medidas farmacodinámicas aceptadas para la actividad anticoagulante, de acuerdo con las autoridades reguladoras, y sirven como base para un proceso de aprobación acelerada. Los resultados de los estudios fase 2 y fase 3 de andexanet alfa con inhibidores del factor Xa orales e inyectables, sugieren que andexanet alfa es el único agente de reversión en investigación que demuestra una reversión clínicamente significativa de la actividad anticoagulante del factor Xa. Hay un número creciente de pacientes a los que se les administran inhibidores del factor Xa que podrían necesitar una reversión del efecto anticoagulante debido a que presenten sangrado o requieran cirugía”.
“Bristol-Myers Squibb y Pfizer están comprometidas con el continuo desarrollo de terapias innovadoras para pacientes y están satisfechas con los resultados positivos de las dos partes del estudio ANNEXA-A”, señala Rory O’Connor, vicepresidente senior y director médico global de Asuntos Médicos en la Unidad de Innovación Farmacéutica de Pfizer. “Los pacientes a menudo toman anticoagulantes para tratar o para reducir el riesgo de desarrollar coágulos sanguíneos que puedan poner en peligro sus vidas. En los pacientes que experimentan un evento de sangrado mayor o que requieren una cirugía de emergencia, es necesario detener los efectos del anticoagulante en sangre. En este estudio, andexanet alfa mostró una rápida reversión de los efectos anticoagulantes de Eliquis”.
“Estamos orgullosos de compartir los datos de la segunda parte del estudio ANNEXA-A”, asegura Douglas Manion, director de Desarrollo de Especialidades de Bristol-Myers Squibb. “Tal y como vimos en la primera parte, estos resultados demuestran que andexanet alfa podría ser un agente de reversión efectivo para Eliquis”.
Portola tiene previsto presentar a la FDA los datos del estudio ANNEXA-A (apixaban) y ANNEXA-R (rivaroxaban) a finales de 2015, así como los datos iniciales de un estudio fase 4, como parte de su Solicitud de Autorización de Producto Biológico (BLA, por sus siglas en inglés), por un proceso de aprobación acelerada.
El estudio fase 3 ANNEXA-A aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, evaluó la seguridad y eficacia de andexanet alfa a la hora de revertir la anticoagulación inducida por Eliquis en voluntarios sanos adultos de entre 50 y 75 años1. La eficacia fue evaluada empleando criterios de valoración basados en biomarcadores, incluyendo los niveles del factor anti-Xa como variable principal. Las variables secundarias incluyeron niveles de apixaban no unidos en plasma (fracción libre) y el potencial endógeno de trombina (PET), una medida de generación de trombina.
En la primera parte del estudio ANNEXA-A, 33 voluntarios sanos recibieron apixaban 5 mg. dos veces al día durante cuatro días, y fueron aleatorizados en una proporción 3:1 en dos grupos; al primero se le administró andexanet alfa intravenoso de 400 mg. (n=24) mientras que al segundo, placebo (n=9) 1. En la segunda parte del estudio, 31 voluntarios sanos recibieron apixaban 5 mg. dos veces al día durante cuatro días y, posteriormente, fueron aleatorizados en una proporción 3:1 en dos grupos, al primero se le administró andexanet alfa intravenoso de 400 mg., seguido de una perfusión continua de 4 mg./min durante 120 minutos (n=23), y al segundo se le administró placebo (n=8) 1.
Resultados de la segunda parte del estudio ANNEXA-A
Los resultados muestran que, tras la administración de andexanet alfa intravenoso, se revertió en un 93% (p0.0001) la actividad anticoagulante de apixaban medida por la actividad del factor anti-Xa. Después de la adinistración de una perfusión continua de andexanet alfa durante dos horas, la actividad anticoagulante de apixaban permaneció revertida de manera significativa, sobre el 92% (p<0.0001). Estos dos criterios de valoración demuestran que la perfusión de andexanet alfa fue capaz de mantener sin cambios los niveles desde la finalización de la dosis intravenosa (93 %) hasta la finalización de la perfusión de dos horas (92%)1.
Otros criterios de valoración secundarios mostraron:
- Reversión de al menos el 80% de la actividad anti-factor Xa en los 23 sujetos que recibieron andexanet alfa (p<0.0001)
- El nivel plasmático de apixaban libre fue reducido significativamente con andexanet alfa (p=0,0002)
- El pico de generación de trombina (fin de la perfusión) fue restablecido al rango normal en 23 de 23 (100%) sujetos que recibieron andexanet alfa
- La generación de trombina por encima del límite normal más bajo ocurrió en los 23 sujetos que recibieron andexanet alfa (p<0,0001)
Tras la administración de andexanet alfa, no se notificaron efectos adversos graves, eventos trombóticos o anticuerpos contra el factor X o Xa. Se notificaron reacciones leves a la perfusión en seis sujetos. Ningún sujeto interrumpió el tratamiento debido a un efecto adverso.
Sobre Andexanet Alfa
Andexanet alfa es una molécula del factor Xa humano modificado que actúa como un competidor del factor Xa que se une y aísla en la sangre a los inhibidores del factor Xa directos e indirectos con una alta especificidad. Una vez ligados, los inhibidores del factor Xa, son incapaces de unirse e inhibir el factor Xa nativo, permitiendo la restauración de los procesos normales hemostáticos. Andexanet alfa tiene el potencial de dar respuesta a numerosos escenarios clínicos, permitiendo una reversión flexible y controlada, que puede ser de acción corta a través de la administración de un bolo intravenoso, o de mayor duración mediante una perfusión durante un tiempo más prolongado.
Andexanet alfa es el único compuesto que se está estudiando como reversor de los inhibidores del factor Xa que directa y específicamente corrigen la actividad anti-factor Xa, el mecanismo anticoagulante de estos agentes.
Andexanet alfa ha sido designado por la FDA como un medicamento huérfano para la reversión del efecto anticoagulante de los inhibidores del factor Xa directos e indirectos en pacientes que presentan episodios de sangrado mayor o que puedan requerir cirugía de emergencia.
