Introducción

Es conocida la capacidad de ciertos fármacos de prolongación del intervalo QT (piQT) detectado en el electrocardiograma (ECG), que, junto con la hepatotoxicidad, es uno de los motivos más frecuentes de retirada de medicamentos del mercado o de aplicar restricciones respecto a sus condiciones de uso^1-3. Actualmente las agencias reguladoras exigen la identificación de este posible riesgo durante la investigación preclínica y clínica de los nuevos medicamentos antes de su aprobación⁴, aunque no se excluye su aparición en el periodo poscomercialización^4-7.

La comunicación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos y su posterior análisis a través del Sistema de Farmacovigilancia detecta riesgos asociados a su uso una vez comercializados. Estas notificaciones han generado la publicación de notas informativas y alertas de seguridad por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) relacionadas con la restricción en la indicación o las condiciones de uso de fármacos que prolongan el intervalo QT (FpiQT), ­como escitalopram, citalopram, domperidona, fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino, moxiflo­xacino), ondansetrón, hidroxizina, loperamida y desloratadina, entre otros⁸, e incluso la revocación de autorizaciones de comercialización de algunos medicamentos, como clobutinol, astemizol, terfenadina o cisaprida.

No se ha establecido un umbral de prolongación del QT considerado de riesgo proarrítmico. En general, es difícil de estimar, pues en la mayoría de los casos la arritmia es transitoria y su diagnóstico requiere la realización de un ECG durante el episodio para documentar la prolongación del QT y, además, presenta una gran variabilidad intraindividual⁹. Tampoco se conoce bien la frecuencia con la que se prescriben los FpiQT, solos o en combinación con otros fármacos que también pueden tener un efecto proarrítmico.

Se han propuesto numerosos factores de riesgo predisponentes, que, con frecuencia, coexisten en un mismo paciente, como los siguientes: edad avanzada, sexo femenino, alteraciones electrolíticas (hipocalcemia, hipomagnesemia e hipopotasemia), disfunción hepática o renal, antecedentes de enfermedad cardiaca (insuficiencia cardiaca congestiva con fracción de eyección reducida, infarto de miocardio, bradicardia, hipertrofia ventricular izquierda, miocardiopatía hipertrófica y cardioversión reciente de fibrilación auricular), enfermedad tiroidea (hipertiroidismo, hipotiroidismo), tratamiento simultáneo con más de 1 FpiQT o fármacos que pueden inhibir su metabolismo o eliminación renal^3,9-12. Además, se sabe que la susceptibilidad genética, especialmente los fenotipos (síndromes de QT largo [SQTL], QT corto, polimórfico catecolaminérgico y síndrome de Brugada), se asocian con la piQT producida por fármacos en ausencia de cardiopatía estructural^13-15, si bien se debe tener en cuenta que la información al respecto es limitada.

El SQTL es una alteración de la actividad eléctrica del corazón que se caracteriza por un intervalo QT prolongado detectado en el ECG, que puede ser congénito o adquirido. El intervalo QT es un parámetro electrocardiográfico que coincide en el tiempo con la sístole ventricular. La relevancia clínica del SQTL se debe a que los pacientes que lo presentan tienen un alto riesgo de sufrir torsades de pointes (TdP)¹⁶, que, aunque como evento adverso no es muy frecuente¹⁷ y generalmente se resuelve de forma espontánea¹⁶, en algunos casos puede producir fibrilación ventricular, dando lugar a estancias hospitalarias prolongadas, consultas en los Servicios de Urgencias o incluso a la muerte súbita cardiaca^1,16,18,19.

La prescripción de FpiQT representa el 2-3% en ciertos países, como Reino Unido e Italia^13,18,20, y el 70% de los casos se produce en mujeres de edad avanzada mayores de 60 años^1,9.

El Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AzCERT) ofrece listas actualizadas de fármacos comercializados que potencialmente pueden prolongar el intervalo QT^18,21. Los fármacos se clasi­fican en 4 grupos en función del riesgo arritmógeno: 1) fármacos que deben evitarse en personas con SQTL congénito; 2) fármacos con conocido efecto sobre el QT, para los que existe evidencia de que, administrados según la práctica clínica habitual y en las condiciones autorizadas en la ficha técnica, pueden producir piQT y aumentar el riesgo de TdP en algunos pacientes^1,21; 3) fármacos con probable efecto sobre el QT, y 4) fármacos con efecto sobre el QT condicionado por otros factores. El listado es amplio y está en continua revisión. En la mayoría de los casos, un solo fármaco no suele provocar TdP, y en el 70% de las ocasiones coexisten más de 2 factores de riesgo^10,22,23.

Aunque muchos fármacos se han asociado con una piQT, algunos son especialmente importantes, ya sea porque los utiliza un número elevado de pacientes, por el elevado riesgo de interacciones o por las características propias de los pacientes¹. No se conocen con precisión la frecuencia con que se prescriben los fármacos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT (FRCpiQT) ni sus consecuencias, y los estudios en el ámbito de la atención primaria son escasos, de ahí nuestro interés en realizar este estudio.

Material y métodos

Estudio prospectivo, cuasi experimental, descriptivo, llevado a cabo en el Área de Atención Primaria de Toledo entre enero de 2014 y abril de 2015. El estudio se realizó a partir de la información contenida en el programa que gestiona la historia clínica y la prescripción de medicamentos de atención primaria en Castilla-La Mancha, Turriano^®.

En septiembre de 2013, el Área Sanitaria de Toledo contaba con 438.501 personas según datos del corte mensual de la tarjeta sanitaria individual; 70.792 (16,1%) de ellos tenía ≥65 años de edad y 25.173 (5,7%) tenían prescritos electrónicamente ≥7 medicamentos.

Los pacientes se seleccionaron por muestreo aleatorio simple. En total se incluyeron 2.598 pacientes mayores de 65 años, que tomaban o habían tomado ≥7 medicamentos durante un periodo ≥6 meses, con historia clínica electrónica y prescripción farmacológica activa en el programa informático Turriano^®. Se excluyó del estudio a los pacientes sin información o con un registro incompleto en su historia clínica informatizada, los que no tenían asignado un médico de atención primaria (MAP) o un centro de salud del área, y los ingresados en centros hospitalarios. Los pacientes en cuidados paliativos o en situación terminal también fueron excluidos del estudio.

En España, como en la mayoría de los países de la Unión Europea, no existe una lista oficial de FpiQT.Para identificar los FRCpiQT se consultaron la base de datos ­CREDIBLE-MEDS^® del AzCERT²¹, las fichas técnicas⁸ y los fármacos con alertas de seguridad publicadas por la AEMPS relacionadas con la piQT (quinolonas, citalopram, escitalopram, domperidona, ondansetrón, hidroxicina, desloratadina, loperamida)²⁴.

Se consideraron los siguientes factores de riesgo para la piQT: edad ≥65 años, sexo femenino, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y enfermedad tiroidea (hipertiroidismo o hipotiroidismo). Estos datos, en general, se reflejan en la historia clínica. También se consideraron la prescripción de ≥2 FRCpiQT, la prescripción de FRCpiQT en dosis altas y/o superiores a las recomendadas en sus fichas técnicas, y los fármacos con alertas de seguridad emitidas por la AEMPS relacionadas con la piQT.

Se revisaron las historias clínicas y las prescripciones farmacológicas de los pacientes que cumplían los criterios de inclusión, y se seleccionaron las que debían ser objeto de comunicación al médico responsable del paciente para su valoración. Las notas informativas enviadas al MAP contenían recomendaciones específicas para cada paciente. Las intervenciones farmacéuticas (IF) se registraron en una hoja de recogida de datos diseñada específicamente para el estudio. Posteriormente, se analizó la efectividad de la intervención, revisando de nuevo la prescripción farmacológica del paciente. Este estudio no supuso, en ningún caso, una intervención directa del investigador en el paciente; solo el MAP pudo intervenir en el cambio del tratamiento farmacológico tras recibir los informes, si así lo estimaba.

Las variables principales fueron el número de IF realizadas y el número de IF aceptadas por el MAP. Las variables secundarias fueron las siguientes: demográficas (edad, sexo), clínicas (problemas de salud) y farmacológicas (número de medicamentos crónicos, número total de FRCpiQT, número de FRCpiQT por paciente y clase de FRCpiQT). Se categorizaron las siguientes variables: edad en 4 categorías (66-69, 70-79, 80-89, ≥90 años), sexo (hombre o mujer), número de patologías crónicas en 3 categorías (1-3, 4-6, ≥7) y número de medicamentos crónicos en 3 categorías (7-10, 11‑14 y ≥15). Los principios activos se codificaron según el Anatomical, Therapeutic, Chemical Classification System de la Organización Mundial de la Salud²⁵. Se excluyeron los medicamentos no financiados por el Sistema Nacional de Salud, los que se pueden dispensar sin receta médica, los de uso hospitalario o de dispensación hospitalaria, y las fórmulas magistrales.

El análisis de datos se hizo mediante estadística descriptiva; las variables cuantitativas se describieron mediante su media ± desviación estándar; y el intervalo de confianza (IC) del 95% y las variables cualitativas mediante su distribución de frecuencias absolutas. Todos los datos se recogieron en una base de datos Microsoft Excel 2010^® en entorno Windows 7^®. La información se migró al software Statistical Package for Social Sciences for Windows (SPSS^®) versión 17.0. Para el cálculo de la significación estadística se utilizó la prueba de Spearman. Los resultados se consideraron estadísticamente significativos en caso de presentar un valor de p <0,05.

El proyecto de investigación fue aprobado por la Gerencia de Atención Primaria de Toledo y por el Comité de Ética de Investigación Clínica del Complejo Hospitalario de Toledo. El estudio se realizó siguiendo la legislación vigente y las normas éticas en materia de confidencialidad y protección de datos. No se plantean problemas éticos, legales ni conflicto de intereses.

Resultados

Se incluyeron 2.598 pacientes mayores de 65 años, polimedicados crónicos (≥7 medicamentos) del Área de Atención Primaria de Toledo, con una media de edad de 79,7 ± 7,5 años (rango: 66-103) y predominio del sexo femenino (62,9%). El grupo más numeroso fue el de 80-89 años de edad (44,2%); un 11,9% tenía 66-69 años, un 34,8% 70-79 años y un 9,1% ≥90 años. El número total de medicamentos prescritos fue 25.949, con una media de 10 ± 2,7 por paciente. El 65,7% tomaba 7-10 medicamentos, el 27,3% 11‑14 y el 7% ≥15; el 34,3% eran grandes polimedicados (>10 medicamentos). Las patologías crónicas más frecuentes fueron la hipertensión (83,8%), la dislipemia (59,5%) y la diabetes mellitus (47,7%). Un 11,7% presentaba inmovilización.

Del total de pacientes incluidos en el estudio, 654 (25,2%; IC del 95%: 23,5-26,9) tenían, al menos, 1 ­FRCpiQT, de los que 582 (89%; IC del 95%: 86,4-91,2) tenían 1 FRCpiQT, 67 (10,2%; IC del 95%: 8,1‑12,8) 2 FRCpiQT, y 5 (0,8%; IC del 95%: 0,3-1,8) ≥3 FRCpiQT. De los pacientes con, al menos, 1 ­FRCpiQT, el 29,6% tenía 80-89 años de edad (el 68% eran mujeres) y el 46,2% tomaba ≥15 medicamentos. La hipertensión fue el factor de riesgo más frecuente entre los que predisponen a la piQT, después de la edad.

Se identificó un total de 731 FRCpiQT (2,8%), con una media por paciente de 1,12 (IC del 95%: 1,04-1,2).

En las tablas 1 y 2 se muestran los resultados de los pacientes con prescripción de FRCpiQT según el sexo, el rango de edad y el rango de medicamentos.

La mayoría de las intervenciones estuvieron relacionadas con medicamentos para el sistema nervioso (70,6%), para el sistema cardiovascular (11,8%) y con antiinfecciosos de uso sistémico (9,9%). Por subgrupo terapéutico o farmacológico, los de mayor número de prescripciones fueron: 53,8% subgrupo N06AB (antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), 11,5%subgrupo C01B (antiarrítmicos de clases I y III), 9,3% subgrupo N03F (agentes propulsivos), 9,3% subgrupo N05A (antipsicóticos) y 8,3%subgrupo J01MA (fluoroquinolonas).

Se identificaron 25 principios activos con riesgo cono­cido de piQT, entre los cuales los más frecuentes fueron escitalopram (35,9%), citalopram (17,9%) y domperidona (9,3%). En la tabla 3 se muestran los 25 ­FRCpiQT identificados en nuestra población de estudio y su frecuencia, por sexos y franjas de edad.

La AEMPS ha publicado alertas de seguridad de ­FRCpiQT, como escitalopram, citalopram, domperidona y ondansetrón, que en nuestro estudio representaron el 35,9, 17,9, 9,3 y 0,3%, respectivamente. De los 355 pacientes en tratamiento con citalopram (n= 117) o escitalopram (n= 238), 352 (99,1%) superaban la dosis máxima recomendada por la AEMPS en mayores de 65 años.

Se realizaron intervenciones farmacoterapéuticas sobre 515 (70,5%) prescripciones de FRCpiQT (n= 731). Los principios activos con mayor número de intervenciones fueron escitalopram (31,5%), citalopram (16,5%), domperidona (10,7%), amiodarona (7,6%) y donepe­zilo (6,4%).

El 32,2% de las recomendaciones fueron aceptadas por el médico, y el 3,5% fueron consideradas no evaluables (el 2,1% por fallecimiento del paciente y el 1,4% por no disponer de datos del paciente tras la intervención). Las recomendaciones más aceptadas por el médico fueron: sulpirida (64,7%), domperidona (54,7%), antiinfecciosos de uso sistémico (fluoroquinolonas y macrólidos) (48,3%), amiodarona (28,2%), escitalopram (23,9%), donepezilo (21,9%) y citalopram (19,5%).

El 32,7% de los pacientes con FRCpiQT habían fallecido a los 3 años.

Discusión

Dadas las características de la población seleccionada en nuestro estudio (edad avanzada, polimedicación [≥7 medicamentos], alta prevalencia de patología cardiovascular y otros factores de riesgo asociados a la prolongación del intervalo QT), se consideró prioritario revisar las prescripciones de FRCpiQT y conocer su prevalencia.

En nuestro estudio, un 25,2% de los pacientes (654/
2.598) tenían, al menos, 1 FRCpiQT, el 10,2% 2 y el 0,8% ≥3; el 62,9% eran mujeres y la media de edad fue de 79,7 ± 7,5 años, todos ellos tomando ≥7 medicamentos. Resultados similares se han comunicado en un estudio realizado en Brasil en pacientes ambulatorios, con una media de edad de 75 ± 8 años (rango: 60-94), un 60,7% mujeres, en el que el 33,1% tenía, al menos, 1 FRCpiQT (p= 0,07) y el 41,7% eran polimedicados (≥5 medicamentos)²⁶. En otro estudio realizado en Estados Unidos (Carolina del Norte), también en pacientes ambulatorios (un 74% mujeres), el 22,8% tenía algún FRCpiQT, el 9,4% ≥2, o 1 asociado a otro que inhibía su eliminación, el 0,7% ≥3 y el 22% de los pacientes mayores de 65 años ≥2­FRCpiQT²⁷. También se han encontrado prevalencias de QT prolongado similares (26%), pero con predominio en pacientes de sexo masculino (71%) en otros estudios²⁸. En un estudio realizado en pacientes in­gresados, con una media de edad de 69,5 años (un 52,1% mujeres) y una media de 4 medicamentos por paciente, el 20,5% tenía, al menos, 1 FRCpiQT y un 5,3% ≥2²⁹. En otro estudio realizado en un centro sociosanitario, el 23% de los residentes tenía, al menos, 1 FRCpiQT³⁰.

También se han detectado prevalencias mayores de FpiQT. En un estudio realizado en pacientes hospitalizados en una Unidad de Medicina Interna³¹, con una media de edad de 79,65 ± 8,27 años (un 40,8% hombres), el 89,7% tenía 1 FpiQT. En otro estudio llevado a cabo en pacientes con una media de edad de 81 años (un 67% mujeres) y una media de 8 fármacos por paciente, el 58,7% recibieron, al menos, 1 FpiQT y el 22,1% 2³². En una revisión sistemática de casos publicados de TdP inducida por fármacos en pacientes de edad avanzada (≥80 años; rango: 80-97), a más del 50% se les prescribió un FRCpiQT³³.

En un estudio realizado en España (Zamora) en el ámbito de la atención primaria de salud³, en el que el 57,5% de los pacientes eran mayores de 65 años y un 64% mujeres, se apreció que un 3,2% de los mayores de 18 años estaba en tratamiento con, al menos, 1 FRCpiQT³.

Los estudios revisados muestran una gran variabilidad en la prevalencia de FRCpiQT al utilizar diferente metodología y clasificaciones de estos fármacos, y se realizaron en diferentes ámbitos asistenciales.

En nuestro estudio se identificaron un total de 731 FRCpiQT (2,8%), con una media de 1,12 por paciente; el 29,6% tenía 80-89 años de edad y el 46,2% tomaba ≥15 medicamentos. La hipertensión fue el factor de riesgo más frecuente entre los que predisponen a la piQT, después de la edad. Todos los pacientes del estudio presentaban, al menos, un factor de riesgo (edad >65 años).

Actualmente continúa el debate sobre la relevancia clínica de la piQT^34-36, ya que las altas tasas de prescripciones y coprescripciones de medicamentos con capacidad para inducir piQT no parecen coincidir con las altas tasas de arritmias documentadas y se observa cierta inconsistencia en los resultados³⁷. Tampoco está claro que la realización de un ECG antes de prescribir un FRCpiQT o durante el periodo de tratamiento sirva para predecir qué pacientes pueden desarrollar arritmias cardiacas graves, por lo que en principio no estaría recomendado realizar un ECG a todos los pacientes en quienes se considere utilizar un ­FRCpiQT³⁴, si bien la decisión debe individualizarse en cada paciente, sobre todo cuando se prescribe un ­FRCpiQT a un paciente con alto riesgo de desarrollar ­SQTL o TdP³⁴, o se prescriben ≥2 FpiQT²⁷ o fármacos que alteran su metabolismo o excreción.

En nuestro estudio, el subgrupo farmacoterapéutico con mayor número de prescripciones fue el de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (N06AB), entre los que escitalopram (35,9%) fue el más frecuente, seguido de citalopram (17,9%). En otros estudios, los antidepresivos estuvieron presentes en casi el 50% de los casos²⁷. En el estudio realizado en España ya comentado, los FRCpiQT más frecuentes fueron los antidepresivos (41,2%) y los antibióticos (40,4%), entre los que destacan azitromicina (27,7%), escitalopram (26,3%), citalopram (14,9%) y moxifloxacino (6,5%)³. En otros estudios, los más frecuentes fueron amiodarona, amitriptilina, nortriptilina, citalopram y fluoxetina²⁹. También se han comunicado como fármacos de uso más frecuente los antipsicóticos (26%)³⁰, los inhibidores de la bomba de protones³¹ y los diuréticos³⁸.

En los estudios que evalúan la aceptación de las recomendaciones del farmacéutico por el médico, se han encontrado tasas mayores de aceptación, probablemente debido a la vía de comunicación con el clínico, que se realizó con notas informativas escritas.

El estudio tuvo varias limitaciones. Por ejemplo, se utilizaron los registros de la historia clínica y solo la medicación prescrita por el médico en el programa ­Turriano^®, por lo que nuestros resultados pueden estar infraestimados. Otra de las limitaciones del estudio es que no se puede concluir que los resultados obtenidos se deban únicamente a nuestra intervención. No obstante, la información facilitada a los médicos será de utilidad para revisar la prescripción de FRCpiQT en pacientes de riesgo y realizarles un seguimiento más estrecho, mejorando así su seguridad.

La fortaleza de este estudio reside en el elevado número de pacientes analizados, que puede considerarse bastante representativo de la población mayor atendida en el ámbito de la atención primaria o, al menos, de nuestra Área de Salud.

Cabe subrayar que este estudio fue clave para que los farmacéuticos iniciaran la revisión de los tratamientos en colaboración con los médicos del área y una oportunidad para integrarse en el equipo multidisciplinario. El valor añadido que el farmacéutico aporta al proceso de utilización de medicamentos ha sido documentado por diversos autores, incidiendo fundamentalmente en un aumento de la efectividad^39,40, la seguridad^41,42 y la eficiencia^43,44.

Conclusiones

La proporción de pacientes con prescripción de ­FRCpiQT se considera relevante, teniendo en cuenta que tenían además otros factores de riesgo (edad avanzada, polimedicación, multimorbilidad). Su identificación y comunicación al médico responsable permite adaptar el tratamiento farmacológico a la situación particular del paciente en cada momento.

Los resultados del estudio sugieren la conveniencia de las intervenciones farmacéuticas. La integración de un farmacéutico en los equipos multidisciplinarios de atención primaria facilitaría la detección y la resolución de problemas relacionados con el uso de FRCpiQT. n

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